Elacridar (GF120918)是一种有效的P-gp (MDR-1) 和 BCRP 抑制剂。

靶点

体外研究

Elacridar 抑制[3H]azidopine对P糖蛋白的标记，IC50值为0.16μM。在Caki-1和 ACHN细胞中，elacridar (2.5 μM)显著抑制细胞生长。Elacridar能够抑制P糖蛋白的活性。Elacridar 和sunitinib的联合使用显著降低ABC亚家族B分子2(ABCG2) 在786-O细胞中的表达

体内研究

在野生型小鼠中， elacridar (100 毫克/千克，腹腔注射) 和crizotinib口服联合给药，增加血浆和脑组织中crizotinib的浓度，和crizotinib的大脑-血浆比值，与Abcb1a/1b; Abcg2-/-小鼠体内水平相当。在弗兰德白血病病毒染色的B模型小鼠中，elacridar静脉注射(2.5 毫克/千克)，腹腔注射(100毫克/千克)和口服 (100毫克/千克)后，大脑-血浆中的分配系数(Kp，大脑)分别为0.82， 0.43和 4.31。在Mrp4(-/-) 模型小鼠中，elacridar充分抑制P糖蛋白介导的topotecan转运，但是对Bcrp1介导的转运抑制效果有限

P-gp 的光亲和性放射性标记:
10 微升未标记的细胞膜悬液（蛋白量0.4 毫克/毫升)等分加入到96孔板中。然后每孔加5 微升GF120918。板在25℃下避光培养25 分钟。每孔加5 微升氚标记的azidopine(1.8 TBq/mmol)(0.6 μM in HCI 0.2 mM)。25℃下避光培养25 分钟后，用薄层色谱法设计的UV紫外灯直接与板接触，0℃下，254 nm 光照样品2 分钟。用十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳的上样缓冲液溶解样品，但不加热。7.5%聚丙烯酰胺凝胶电泳分离后，凝胶经荧光放大处理，感光胶片曝光3天。用Camag薄层色谱扫描仪II密度计分析荧光显影。

细胞实验：

• Cell lines: ACHN，Caki-1，786-O，和 MCF-7 细胞
• Concentrations: ~ 5 mM
• Incubation Time: 48小时
• Method: 以3000个细胞/孔的密度接种至96孔板中。培养24 小时后，将适宜浓度梯度的elacridar加至孔中。培养48 小时后，使用增殖试剂，MTT检测细胞活性。对照组细胞用载体（1% DMSO）处理。最终培育后，抽出培养基，沉淀的甲瓒晶体溶解在DMSO (100 微升/孔)中。每孔的吸光度在540 nm下测量，以650 nm为参比波长，在multiskan JX酶标仪上读取数据。细胞活性以对照组值的百分比计算。

动物实验：

• Animal Models: 雄性野生型，Abcb1a/1b-/-34，Abcg2 -/-32 和 Abcb1a/1b；Abcg2
• Formulation: DMSO混合物，聚山梨醇酯80，乙醇，和水(1.8:1.17:6.03:1, v/v/v/v)
• Dosages: 100 毫克/千克
• Administration: 口服

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.7742 mL

8.8709 mL

17.7418 mL

5 mM

0.3548 mL

1.7742 mL

3.5484 mL

10 mM

0.1774 mL

0.8871 mL

1.7742 mL

50 mM

0.0355 mL

0.1774 mL

0.3548 mL

Elafibranor (GFT505)是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α和δ的激动剂。EC50值分别为45和175 nM。

靶点

体外研究

GFT505正在开发作为双重PPAR-α/ PPAR-δ受体激动剂治疗2型糖尿病和非酒精脂肪肝疾病。GFT1007 GFT505有一个活跃的代谢物,都有强有力的兴奋剂活动PPAR-α和在较小程度上PPAR-δ。

体内研究

GFT505可改善胰岛素敏感性，早期研究表明其可用于正在IIb期研究中测试的非酒精性脂肪性肝病。 Elafibranor耐受性良好，不会引起体重增加或心脏事件，但确实会使血清肌酸酐产生轻微的可逆增加。 Elafibranor可改善胰岛素敏感性，葡萄糖稳态和脂质代谢，并减少炎症。 GFT505治疗改善了糖尿病db / db小鼠中的葡萄糖控制和血浆脂质。 用GFT505观察到关键葡糖异生酶葡萄糖6-磷酸酶（G6Pase），PEPCK和果糖1,6-二磷酸酶1（FBP1）的肝表达的显着剂量依赖性降低。 GFT505在猴子中不诱导PPARγ激活激动剂的心脏副作用

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.6008 mL

13.0042 mL

26.0085 mL

5 mM

0.5202 mL

2.6008 mL

5.2017 mL

10 mM

0.2601 mL

1.3004 mL

2.6008 mL