Macitentan是一种口服有效的，非肽类，ETA/ETB(内皮素) receptor双重拮抗剂，IC50为0.5 nM/391 nM。

靶点

体外研究

Macitentan作用于原代人类肺平滑肌细胞，全面抑制ET-1诱导的细胞内钙离子增加，IC50为1 nM。Macitentan作用于离体的大鼠主动脉环或离体的大鼠气管环，分别抑制ET-1诱导的收缩或S6c诱导的收缩，pA2分别为7.6 和 5.9。

体内研究

Macitentan处理正常血压大鼠，增加血浆ET-1浓度，使用剂量比Bosentan 低10倍。Macitentan处理高血压DOCA-盐大鼠，降低平均动脉压，这种作用存在剂量依赖性，按10 mg/kg剂量处理达到最大效果，为-26 mm Hg，ED50为1mg/kg。Macitentan按最大有效剂量处理，血压反应持续时间约40小时。Macitentan口服处理野百合碱诱导的肺高血压大鼠，抑制肺动脉高压和右心室肥厚，最大功效为30 mg/kg/day，这种作用存在剂量依赖性。Macitentan每天按30 mg/kg剂量慢性口服处理野百合碱诱导的大鼠，显著提高42天生存率（Macitentan与对照组的存活率为83与50％;在42天死亡率降低66％）。Macitentan每天按30 mg/kg剂量处理链脲左菌素诱导的糖尿病大鼠模型24小时，部分抑制肾血管收缩，并增加肾血流量。Macitentan增加肾小球滤过率，并降低滤过分数，且衰减血管和肾小管-间质病变，也造成肾小球损害。Macitentan每天按25 mg/kg剂量口服处理db/db小鼠，降低肾脏，心脏和视网膜ET-1, TGF-β1, VEGF, FN, EDB+FN，胶原蛋白α-I(IV) mRNA 表达增加，随着增加FN，胶原蛋白，及II型糖尿病诱导的NF-κB激活。Macitentan处理这些糖尿病小鼠，还可改善肾小球系膜扩张，心功能不全，增加ANP和BNP表达。Macitentan (100mg/kg)与Paclitaxel (5 mg/kg)联用，处理SKOV3ip1卵巢癌模型，与单独使用Paclitaxel相比，降低肿瘤发病率，且进一步降低了肿瘤的重量和腹水的发生率。Macitentan与Paclitaxel联用，抑制ETRs的磷酸化，且通过降低pVEGFR2, pAkt, 和 pMAPK的水平而抑制肿瘤细胞的生存通路。Macitentan增强Paclitaxel对肿瘤细胞分裂和凋亡的影响。

Zibotentan (ZD4054)

MB1887

西他塞坦钠/司他生坦钠

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.6999 mL

8.4995 mL

16.9990 mL

5 mM

0.3400 mL

1.6999 mL

3.3998 mL

10 mM

0.1700 mL

0.8499 mL

1.6999 mL

50 mM

0.0340 mL

0.1700 mL

0.3400 mL