Raltitrexed是一种胸苷酸合成酶抑制剂，抑制L1210细胞生长，IC50为9 nM。

体外研究

Raltitrexed浓度依赖性地诱导双链DNA断裂。在含有野生型p53的Lovo细胞和LS174T细胞系中，Raltitrexed会增加Bax蛋白多达5倍的水平。在HCT-8细胞系中，Raltitrexed导致胞内磷酸核糖焦磷酸（PRPD）增加，这表明了Raltitrexed联合5-FU的细胞毒效应是由于增加的5-FU的核苷酸形成的。在人结肠癌细胞中，Raltitrexed和SN-38联用导致在一定浓度范围内的协同细胞毒性作用。在人结肠癌细胞中，Raltitrexed积极吸收到细胞中，并随后快速的，广泛代谢为一系列polyglutamates，这将导致有效的胸苷酸合成酶的抑制作用。Raltitrexed被非常快地输送到大脑中，并可以在5分钟内在所有的脑组织中被检测到。Raltitrexed和亚叶酸（5FU-FA）联用表现出组合方式依赖的协同抑制增殖作用，通过测算组合系列而定。Raltitrexed结合Vorinostat产生了明显的细胞周期扰动和S-期停滞的协同效应。Raltitrexed是胸苷酸合成酶的一个特定的基于叶酸的抑制剂。对晚期直肠癌的作用活性与氟尿嘧啶（5-氟尿嘧啶）加甲酰四氢叶酸相似。Raltitrexed通过迅速进入细胞，并谷氨酸化产生活性，谷氨酸化衍生物比母体化合物活性高100倍以上。

体内研究

Raltitrexed可以通过在大鼠体内的嗅觉路径被直接输送到大脑。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.1811 mL

10.9054 mL

21.8107 mL

5 mM

0.4362 mL

2.1811 mL

4.3621 mL

10 mM

0.2181 mL

1.0905 mL

2.1811 mL

50 mM

0.0436 mL

0.2181 mL

0.4362 mL

• 为了评估Raltitrexed对细胞活力和/或生长的影响，GM00637细胞被镀入25 cm2的烧瓶中，密度为每个烧瓶3.3 105个细胞。24小时后，培养基被培养基取代，培养基中添加了不同剂量的Raltitrexed，浓度范围广泛，从小于1 nM到大于1 M.每次测试使用3瓶细胞。细胞暴露于Raltitrexed 24小时，此时细胞被不含Raltitrexed的培养基改装。用无药培养基喂养48小时后，采集细胞并计数。将暴露于不同Raltitrexed剂量的细胞的细胞计数与未暴露于Raltitrexed的对照细胞的细胞计数进行比较，以衡量Raltitrexed对细胞活力和/或生长速度的影响。

动物实验

• Raltitrexed溶解在0.9% NaCl中。实验采用成年(7-8周，19-20 g) C57BL/6小鼠。老鼠保持在22度以下，每12小时进行光照/日晒循环，并用标准鼠粮和自来水喂养。雌鼠与雄鼠交配过夜，第二天早上检查阴道塞。孕鼠阴道塞的存在被认为是孕周0.5。将孕鼠随机分为6组，每组10只。Raltitrexed溶于0.9% NaCl, 5组在孕7.5天腹腔注射不同剂量的Raltitrexed(5、10、11.5、13.5、15 mg/kg b/w)。对照组在妊娠第7.5天腹腔注射0.9% NaCl，注射量相同。孕11.5日处死孕鼠，解剖显微镜下观察胚胎。

TESTS

SPECIFICATIONS

Appearance

Pale yellow or almost white powder

Identification

HNMR

Purity(HPLC)

≥99%