SRT1720是选择性的SIRT1激活剂，EC50为0.16 μM,作用于SIRT2 和 SIRT3效果低230倍以上。

靶点

SIRT1

IC50

0.16 μM (EC1.5)

体外研究

SRT1720抗最近的乙酰化酶同系物SIRT2 (EC1.5为37 μM)和SIRT3 (EC1.5 > 300 μM)的最大激活率达781%。SRT1720在氨基末端催化区的变构位点结合到SIRT1酶-肽底物复合物上，降低乙酰化底物的米氏常数值。用SRT1720处理一周后，饲喂的葡萄糖水平降低，处理三周后，饲喂的葡萄糖水平进一步降低，持续处理10周。Rosiglitazone激活PPARγ，已经用于治疗II型糖尿病；而与Rosiglitazone相比，在进行腹膜葡糖糖耐量试验时，用SRT1720处理导致葡萄糖明显降低。SRT1720对用无糖食物喂养的鼠没有作用效果，显示出药理学SIRT1的激活不会产生低血糖。与Rosiglitazone相似，用SRT1720处理4周，明显降低高胰岛素血症，使升高的胰岛素水平恢部分复正常SRT1720处理腓肠肌，通过测定柠檬酸合酶活性发现线粒体各项能力上升15%。高浓度 SRT1720 (15 μM)诱导正常细胞活力轻微下降，约10-20%。SRT1720明显抑制VEGF依赖的 MM 细胞迁移。

体内研究

在DIO鼠中实施摄热量限制包括改善胰岛素敏感性，使葡萄糖和胰岛素水平维持正常，及提高线粒体能力后，可观察到SRT1720模拟一些功能。此外，在饮食导致的肥胖和遗传肥胖鼠中，SRT1720提高胰岛素敏感性，降低血浆葡萄糖，及提高线粒体能力。因此，SRT1720是有前途的新型治疗剂，可用于治疗像II型糖尿病之类的疾病。与提高的葡萄糖耐量相一致,在SRT1720处理的fa/fa鼠中，维持血糖正常所需的葡萄糖注入率(GIR)大约为35%, 全部的葡萄糖处理效率提高大约为20%。SRT1720作用于动物肿瘤模型研究时，抑制多发性骨髓瘤生长。SRT1720提高Bortezomib或Dexamethasone的毒性。

EX527 (Selisistat)

MB3762

Sirtinol

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.9762 mL

9.8810 mL

19.7621 mL

5 mM

0.3952 mL

1.9762 mL

3.9524 mL

10 mM

0.1976 mL

0.9881 mL

1.9762 mL

50 mM

0.0395 mL

0.1976 mL

0.3952 mL

SIRT1荧光偏振实验:
在SIRT1 FP试验中，使用从p53序列中得到的含20个氨基酸的肽段 (Ac-Glu-Glu-Lys(biotin)-Gly-Gln-Ser-Thr-Ser-Ser-His-Ser-Lys(Ac)-Nle-Ser-Thr-Glu-Gly-Lys(MR121或 Tamra)-Glu-Glu-NH2)。肽段N端与生物素相连，C端用荧光标记修饰。监测酶活的反应是酶活偶联反应，第一步反应为SIRT1催化的脱乙酰反应，第二步反应为在新暴露的赖氨酸残基处进行胰蛋白酶催化的分裂。为了突出底物和产物的多种区别，加入链酶亲和素，反应终止。FP测试的敏感性可用来鉴定SRT1720。进行荧光偏振反应环境如下：0.5 μM 肽底物, 150 μM βNAD+, 0-10 nM SIRT1, 25 mM Tris-醋酸盐（pH 为8）, 137 mM Na-Ac, 2.7 mM K-Ac, 1 mM Mg-Ac, 0.05% Tween-20, 0.1% Pluronic F127, 10 mM CaCl2, 5 mM DTT, 0.025% BSA, 及0.15 mM烟碱。 反应在37oC温育，加入烟碱终止反应，加入胰蛋白酶分裂脱乙酰底物。加入链酶亲和素在37oC温育。在650 nm 和680nm 处测定荧光偏振。

细胞实验

• Cell lines: 人类血管内皮细胞(HUVECs)
• Concentrations: 5 μM
• Incubation Time: 2小时
• Method: 使用Transwell迁移实验测定迁移率。通过基底膜的毛细血管样管结构形成试剂盒检测体外血管生成。用于内皮血管生成实验，从Clonetics获得的人类血管内皮细胞（HUVEC），保存在含5% FBS的内皮细胞生长培养基中。使用台盼蓝拒染法测定HUVEC细胞活力，观察到用SRT1720处理的细胞死亡率小于5%。

动物实验

• Animal Models: 携带MM.1S细胞的Chase-SCID鼠
• Formulation: 20% PEG400/0.5% Tween-80/79.5% 去离子水
• Dosages: 200 mg/kg
• Administration: 口服处理

516.64

化学式

C26H24N6O2S2

CAS号

1093403-33-8

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

16 mg/mL warmed (30.96 mM)

Water

<1 mg/mL 难溶或者不溶

Ethanol

<1 mg/mL 难溶或者不溶

SRT2104 (GSK2245840)是一种选择性 SIRT1 活化剂，参与能量平衡的调节。Phase 2。

靶点

体外研究

SRT2104降低C2C12细胞中p65/RelA乙酰化水平。

体内研究

在雄性C57BL/6J小鼠体内，SRT2104 (100 mg/kg, p.o.)延长标准饮食喂养大鼠的平均和最大寿命，增强运动协调性，骨密度，和胰岛素敏感性，并减少炎症。在萎缩的实验模型中，短期SRT2104治疗保存骨头和肌肉质量。在雄性N171-82Q HD小鼠体内，SRT2104 (包含0.5% SRT2104的饮食)有效穿透血脑屏障，减弱脑萎缩，改善运动功能，并延长存活时间。