Tamibarotene是特异性的RAR-alpha/beta激动剂, 用于治疗全反式视黄酸耐受的急性白血病。

靶点

体外研究

Tamibarotene略微抑制了骨髓瘤细胞和内皮细胞的生长，并显着抑制通过血管内皮生长因子刺激的内皮细胞的生长。Tamibarotene对骨髓基质细胞（BMSCs）有小的生长抑制，但显著抑制通过共培养的骨髓瘤细胞抑制内皮细胞的迁移。Tamibarotene抑制VEGF诱导的血管内皮生长因子受体的磷酸化。在小鼠角膜中，VEGF显著抑制VEGF诱导的体外管样结构的形成和新生血管的形成。Tamibarotene诱导的HL-60细胞粘附到内皮细胞比全反式维甲酸（ATRA）低38％，Tamibarotene诱导NB4细胞粘附到内皮细胞的能力和ATRA相当，它诱导HL-60细胞的CD38基因的转录，通过含有内含子1的DR-RARE诱导早期基因转录，通过RARE缺乏5′-侧翼区诱导晚期基因表达。Tamibarotene诱导HL-60细胞中的早期基因表达，导致比ATRA低的CD38诱导。 Tamibarotene具有可忽略的对外周血单核细胞的生长抑制，但对HTLV-I感染T细胞系和ATL细胞的标记的生长抑制很强。在HTLV-I感染T细胞系中，Tamibarotene使细胞停留在细胞周期的G1期，并诱导细胞凋亡。Tamibarotene也抑制IkappaBalpha的磷酸化和NF-κB-DNA结合，并减少参与G1/S期细胞周期的过渡和凋亡蛋白表达。Tamibarotene也抑制JunD的表达，从而抑制AP-1的DNA结合。

体内研究

Tamibarotene治疗显著降低小鼠的脑中不溶的Aβ水平，特别的Aβ（42），而它对可溶的Aβ水平的没有明显效果。

TTNPB (Arotinoid Acid)

MB4505

740Y-P

MB3878

AS-252424

MB3883

AZD6482

CL-11196

BAG956

MB3434

CH5132799

MB3885

CUDC-907

MB3870

GDC-0980 (RG7422)

MB3891

GSK1059615

MB5322

PF-4989216

MB3864

PI-103

CL-10040

TG100713

MB5302

VS-5584

MB5319

XL-147

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.8454 mL

14.2272 mL

28.4544 mL

5 mM

0.5691 mL

2.8454 mL

5.6909 mL

10 mM

0.2845 mL

1.4227 mL

2.8454 mL

50 mM

0.0569 mL

0.2845 mL

0.5691 mL

• CytTurter水性非放射性细胞增殖测定试剂盒用于评估细胞生长。
• 每孔10000个细胞接种在96孔板中，并在含有2%个木炭剥离的FBS的RPMI中培养，并在72小时内显示维甲酸浓度。在治疗结束时，加入MTS试剂，细胞再培养2-4小时，在490纳米处测量吸光度。

动物实验

• Tamibarotene（2.5毫克/千克）悬浮在0.5%羧甲基纤维素溶液中。
• 感染时，给予小鼠口服悬浮液中的磺胺甲恶唑和甲氧苄啶10毫升去离子水随意10天，以减少天然菌群并支持牙龈卟啉单胞菌W83的定植。抗生素治疗结束后4天，通过口服接种法建立牙周感染，其中使用1010微克菌落形成单位的悬浮于100μL4％羧甲基纤维素（CMC）中的牙龈卟啉单胞菌7天。在第一次口服接种后4周使小鼠安乐死。Tamibarotene（2.5mg / kg）悬浮于0.5％羧甲基纤维素溶液中。药物每天以0.1mL / 10g体重的体积经口灌胃入食管。在诱导牙周炎前1小时施用Tamibarotene，然后按照方案每日施用直至第28天。具有牙周病的对照小鼠接受相同体积的0.5％羧甲基纤维素溶液。每3天测量每只小鼠的体重。

TESTS

SPECIFICATIONS

Appearance

White to almost white powder

Solubility

70mg/ml DMSO，clear

Purity(HPLC)

≥99.0%

Tanespimycin (17-AAG)是一种有效的HSP90抑制剂，无细胞试验中IC50为5 nM，作用于来自肿瘤细胞的HSP90比作用于来自正常细胞HSP90结合亲和力高100倍。

特性

17-AAG对正常细胞的毒性很小。

靶点

体外研究

17-AAG是格尔德霉素类似物, 但是与过量表达HER-2的癌细胞 (BT474, N87, SKOV3 和SKBR3)或BT474乳腺细胞衍生的Hsp90亲和力高100多倍，IC50为5-6 nM, 而作用于正常人类原代细胞时，IC50为400-943 nM, 因为肿瘤Hsp90 处于多伴复合体状态，具有高ATP酶活性，而正常细胞Hsp90 处于潜在未结合状态, 且直接与那些细胞中17-AAG毒性相关。17-AAG 引起HER2, HER3, Akt，突变和野生型雄激素受体(AR)降解，导致前列腺细胞如LNCaP, LAPC-4, DU-145,和PC-3中RB依赖的 G1 期生长停顿，IC50为25-45 nM。除了诱导改变野生型BCR-ABL的Ba/F3细胞凋亡, IC50为5.2 μM, 17-AAG还通过诱导野生型和突变型 BCR-ABL蛋白降解，而诱导改变抗 Imatinib Mesylate的 T315I和 E255K BCR-ABL突变型细胞生长，IC50分别为2.3 μM 和 1.0 μM

体内研究

17-AAG作用于携带3T3-src, B16或CT26移植瘤裸鼠，与Hsp90结合具有高亲和力，IC50为8-35 nM，而作用于正常组织时，IC50为200-600 nM。17-AAG按50 mg/kg左右剂量处理，引起AR, HER2, HER3, 和 Akt表达明显降低，降低达50%以上，这种作用存在剂量依赖性，结果导致雄激素依赖型 (CWR22)和非依赖型(CWR22R 和CWRSA6) 前列腺移植瘤生长受抑制，抑制率分别为67%, 80%和 68%

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.7074 mL

8.5369 mL

17.0739 mL

5 mM

0.3415 mL

1.7074 mL

3.4148 mL

10 mM

0.1707 mL

0.8537 mL

1.7074 mL

50 mM

0.0341 mL

0.1707 mL

0.3415 mL

Hsp90结合实验:
纯化的Hsp90蛋白或过量表达HER-2的癌细胞(BT474, N87, SKOV3 和 SKBR3) 裂解物或BT474乳腺癌细胞溶于溶解buffer(20 mM HEPES, pH 7.3, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 100 mM KCl) ，与不同浓度17-AAG在4oC下温育30分钟，然后和生物素-GM链接的BioMag链霉亲和素磁珠在4oC下温育1小时。试管放置于磁架上,除去未结合的上清液。在溶解buffer中清洗三次磁珠，然后在SDS–PAGE 样本缓冲液中在95oC下加热5分钟。在SDS蛋白凝胶上进行样本分析,使用特点抗体进行Western Blotting。使用Bio-rad Fluor-S 多重图像测量Western Blot条带，计算抑制Hsp90与生物素-GM结合的百分数。测定IC50。

细胞实验：

• Cell lines: BT474, SKBR3, N87, SKOV3, MCF7, MDA468, Hs578T, Hs578Bst, A549, HT29, U87, SKMG3, HT1080, RPTEC, NDF, HMVEC, HMEC, HUVEC, 和 PBMC
• Concentrations: 溶于DMSO, 终浓度为10 μM 左右
• Incubation Time: 5天
• Method: 细胞按每孔2000个接种在96孔板上，终培养体积为100 μL，培养24小时， 然后加入浓度不断增高的17-AAG，温育5天。使用 Celltiter 96 AQueous 非放射性细胞增殖检测试剂盒测定存活细胞数。测定IC50。

动物实验：

• Animal Models: 皮下注射雄激素依赖性CWR22移植瘤的雄性 nu/nu 无胸腺小鼠， 皮下注射雄激素非依赖性的CWR22R和CWRSA6移植瘤的雌性nu/nu 无胸腺小鼠。
• Formulation: 溶于DMSO, 对照组用蛋磷脂(EPL)稀释
• Dosages: 50 mg/kg 左右
• Administration: 腹膜注射