BMS-345541是一种催化亚基的高选择性抑制剂，作用于IKK-2和IKK-1，无细胞试验中IC50分别为0.3 μM和4 μM。

特性

变构IKK抑制剂具有抗炎活性。

靶点

体外研究

在THP-1单核细胞中，BMS-345541剂量依赖性地抑制TNF-α刺激的IκBα的磷酸化，IC 50为4 μM。BMS-345541抑制THP-1细胞中脂多糖刺激肿瘤坏死因子，白细胞介素-1β，白介素-8和白介素-6的， IC 50值 在1到 5 μM范围内。 BMS-345541以相互排斥的方式结合在多肽抑制剂上，该多肽抑制剂和IκBα 26-42 氨基酸 序列一致，除了丝氨酸-32和丝氨酸-32改变为天冬氨酸。 BMS-345541以非相互排斥的方式结合ADP。 BMS-345541结合到IKK-1和IKK-2的变构位点，进而影响亚基的不同的活性位点。BMS-345541影响几种有丝分裂细胞周期转换，包括进入有丝分裂，早中期至后期的进展和胞质分裂。在细胞中加入BMS-345541导致细胞停留在G期,并阻碍Aurora A，B和C的激活，Cdk1的激活和组蛋白H3的磷酸化。BMS-345541处理有丝分裂细胞导致早熟细胞周期素B1和securin的降解，有缺陷的染色体分离和胞质不当的分裂。 BMS-345541还发现在噻氨酯哒唑被捕细胞中覆盖纺锤体检查点。这些影响主要不是由于BMS-345541对有丝分裂激酶如Cdk1，Aurora A或B，Plk1的或NEK2有直接抑制作用。BMS-345541（10μM）抑制正常人类表皮黑素细胞和转移性黑色素瘤细胞（SK-MEL-5，A375，和HS294T）的生长， 72小时抑制率分别是由96％和99％。BMS-345541处理SK-MEL-5细胞通过依赖caspase的和AIF依赖的线粒体介导的方式导致24小时的凋亡细胞达到87%。 BMS-345541（10μM）导致IKK活性降低76％，NF-kB活性降低95％，以及CXCL1生产。BMS-345541抑制T细胞急性淋巴细胞白血病的增长（T-ALL），细胞系包括BE-13，RPMI-8402和DND-41，三个细胞系都含有Notch1的突变。BMS-345541还抑制儿童患者的T-ALL原代细胞的生长，IC50为2-6微米。在BE-13和DND-41细胞中，BMS-345541（5μM）诱导细胞阻滞在细胞周期中的G2 / M期，并阻碍RPMI-8402细胞停留在亚-G1期。 5μMBMS-345541处理16小时导致凋亡细胞的增多，伴随着时间依赖性的procaspase-8, procaspase-3和聚（ADP-核糖）解离。 BMS-34554（5μM）诱导IκBα和p65的时间依赖的去磷酸化。BMS-34554处理T-ALL细胞导致FOXO3a的核易位，包括控制p21 CIP1基因的表达水平。在人脐静脉内皮细胞中，BMS-345541抑制TNFα-诱导的ICAM-1和VCAM-1的表达，IC 50为5 μM。

体内研究

BMS-345541有效抑制了黑素瘤肿瘤的生长，且呈剂量依赖性。75 mg/kg BMS-345541处理过的肿瘤小鼠表现对SK-MEL-5，A375和Hs 294T生长的有效抑制，和对照组相比抑制率分别为86％，69％和67％。BMS-345541在口服剂量为100 mg/k时，降低了葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎的小鼠的重量比，临床肠道评分，平均损伤评分和平均炎症评分，分别是0.86（vs对照组的0.77），1.0（vs对照组的2.5），5.66（vs对照组的8.52），6.82（vs对照组的12.33）。BMS-345541（100 mg/kg），在一型胶原免疫时通过管饲法口服给药，抑制CIA小鼠模型的临床症状，伴随足肿胀减少。 BMS-345541（100 mg/kg）减小累积关节炎损伤评分从4.4到0，同时伴有胫跗关节的低级降解和炎症，滑膜增生，骨再吸收和软骨侵蚀的严重程度。在动物的关节没有明显的损伤，这是从那些来自年龄匹配的，无疾病的对照动物观察到的组织学表型上没有区别。 BMS-345541剂量依赖性地抑制了IL-1β信号，与动物的100 mg/kg剂量组表现出与无疾病的对照动物一致水平。

TPCA-1

MB5540

IKK-16,选择性IKK抑制剂

MB5534

SC-514;IKK-2抑制剂

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

3.9167 mL

19.5833 mL

39.1665 mL

5 mM

0.7833 mL

3.9167 mL

7.8333 mL

10 mM

0.3917 mL

1.9583 mL

3.9167 mL

50 mM

–

–

–

酶活检测:
酶催化的GST-IκBα磷酸化是在30℃〜100μg/ mL的GST-IκBα和5μM [33P]ATP，添加酶制剂（0.5μg/ mL的终浓度）进行> P] ATP的40 mM Tris盐酸，含4 mM MgCl2的，34 mM磷酸钠，3 mM氯化钠，0.6 mM的磷酸钾，1mM的氯化钾，1mM的二硫苏糖醇，3％（重量/体积）甘油，和250 μg/mL的牛血清白蛋白。在测定中使用的[33P]ATP的比活性为100 Ci/mmol。 5分钟后，该激酶反应通过加入2×Laemmli样品缓冲液并在90℃持续热处理1分钟停止。然后将样品上到NuPAGE 10％BisTris凝胶中。 SDS-PAGE结束后，凝胶经平板凝胶烘干机干燥。然后利用445Si磷屏检测条带，并且其放射性是用ImageQuant软件定量。在这些条件下，磷酸化的GST-IκBα的程度是线性的时间和酶的浓度。

细胞实验

• Cell lines: 转移性人黑色素瘤细胞SK-MEL-5
• Concentrations: ~10 μM
• Incubation Time: 3 天
• Method: 每孔1X105的细胞接种于6孔板中，用10％胎牛血清的培养基中过夜使细胞粘附。细胞在含有BMS-34554172的培养基中培养72小时。细胞用血细胞计数器计数。
  (Only for Reference)

动物实验

• Animal Models: 人黑色素瘤移植瘤SK-MEL-5
• Formulation: 溶解于水，pH调节至7.0
• Dosages: 75 毫克/千克
• Administration: 口服用管饲法

产品描述

BMS-536924 是ATP竞争性的IGF-1R抑制剂，IC50为100 nM,对Mek, Fak, 和 Lck具有适中的抑制活性，对Akt1,和MAPK1/2几乎无抑制活性。

靶点

IGF-1R

IR

IC50

100 nM

73 nM

体外研究

BMS-536924 also inhibits FAK and Lck with IC50 of 150 nM and 341 nM, respectively. BMS-536924 inhibits cellular proliferation and disrupts Akt and MAPK phosphorylation.BMS-536924 inhibits IGF-I-stimulated IGF-1R signaling in MCF10A cells and blocks constitutive IGF-1R activity in CD8-IGF-1R-MCF10A. Preincubation of MCF10A cells with 1 μM BMS-536924 completely blocks the ability of IGF-I to stimulate IGF-1R phosphorylation. IGF-I stimulation results in increased phosphorylation of ERK1/2, GSK3β, and Akt. BMS-536924 inhibits this ligand-induced phosphorylation. Treatment of the CD8-IGF-1R-MCF10A cells with BMS-536924 results in a dose-dependent inhibition of phosphorylation with partial inhibition at 0.01 μM and 0.1 μM, but complete receptor inhibition at a concentration of 1 μM. Maximal inhibition of phosphorylated IGF-1R is observed as early as 10 minutes following incubation. BMS-536924 retains its ability to inhibit IGF-1R phosphorylation for up to 48 hours. Addition of BMS-536924 time-dependently inhibits Akt phosphorylation starting at 1 hour. By 48 hours, Akt activation is completely blocked.Treatment with BMS-536924 shows antiproliferation activity in a panel of cancer cell lines including TC32, HT1080/S, SK-LMS-1, H513 and CTR cells. pIGF-1R/pIR is activated upon IGF-I/insulin stimulation and the activation is inhibited by BMS-536924 at similar potencies in Rh41 and Rh36 cell lines. The expression of programmed cell death 4 (PDCD4), cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) and caspase-3 are up-regulated in Rh41 cells treated with BMS-536924.

体内研究

Oral administration of BMS-536924 at 100-300 mpk strongly inhibits IGR-1R Sal tumor model. Efficacy is also observed in the nonengineered Colo205 human colon carcinoma mode. Oral administration of 3 on a once a day schedule (100-300 mpk) or a twice a day schedule (50, 100 mpk) demonstrates antitumor activity in this tumor model. Oral glucose tolerance test (OGTT) shows 100 mpk (b.i.d.) causes a significant elevation in glucose levels after glucose challenge. The pharmacokinetic parameters of BMS-536924, administered orally in poly(ethylene glycol) 400 and water (80:20 v/v), are determined in mouse, rat, dog, and monkey. Good bioavailability is evident in all species. Significant nonlinear pharmacokinetics is observed in rodents at increasing p.o. dose.BMS-536924 reduces the tumor xenografts volume of CD8-IGF-1R-MCF10A cells after two weeks’ treatment (100mg/kg) to 76%.Oral administration of 70 mg/kg BMS-536924 significantly inhibits tumor growth (TGBC-1TKB cells) inoculated in nude mice. BMS-536924 up regulates apoptosis in xenografts tumors. The treatment doesn’t have adverse effects on the body weight of mice or the glucose levels at the time of death, suggesting tolerable toxicity.

溶解性

DMSO 96 mg/mL，水 <1 mg/mL，乙醇 <1 mg/mL

稳定性

2年 -20°C粉状，6月-80°C溶于DMSO

特征

BMS-687453 是一种有效的，选择性的 PPARα 激动剂。

靶点

PPARα 260 nM (IC50, Human PPARα)

体外研究

BMS-68 753是PPARα激动剂，其PPARα的EC50和IC50分别为10 nm和260 nm，在PPAR-GAL4反式激活试验中，PPARα的效果达到PPARγ的410倍和57倍，以上的选择性分别为4100 nm和15000 nm。BMS-68 753在HepG2细胞中具有较高的PPARα效价（EC50＝47 nm），其选择性对比PPARγ（EC50＝2400 nm）有50倍的活性。然而，BMS-68 753在啮齿类动物PPARα功能测定中显示出不太有效的活性，对于小鼠而言，EC50为426 nm，仓鼠为488 nm，但在这两个物种中仍然是完整的PPARα激动剂。

体内研究

BMS-687453（10,50,100，p.o.）剂量依赖增加小鼠血清ApoA1蛋白水平和低密度脂蛋白 – 胆固醇（LDLc）水平。 BMS-687453（1,3,10 mg / kg，口服）可降低高脂喂养的仓鼠的HDLc水平。 BMS-687453在肝中诱导PDK4 mRNA，其ED50值为0.24mg / kg 。 BMS-687453（300mg / kg，口服）导致骨骼肌纤维变性和坏死，其特征在于观察到的雄性大鼠的盘状改变，肌原纤维溶解，透明化和细胞浸润。 BMS-687453（300 mg / kg，p.o.）在雄性大鼠的快肌和慢肌中都有轻度毒性。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.2479 mL

11.2395 mL

22.4790 mL

5 mM

0.4496 mL

2.2479 mL

4.4958 mL

10 mM

0.2248 mL

1.1239 mL

2.2479 mL

• 使用均相荧光极化PPARα和PPARγ结合测定法作为测定化合物的PPARα和PPARγ结合亲和力的主要筛选。 通过使用GAL4-LBD测定来确定PPARα和PPARγ激动剂的人功能活性。 以嵌合GAL4 /PPARα测定形式测试体外仓鼠，大鼠和小鼠PPARα功能活性。 数据报告为使用XLfit 4参数拟合和浮动所有参数计算的EC50值。 在HepG2细胞中采用全长人PPARα和PPARγ共转染试验用于进一步测试先导化合物（BMS-687453）。

动物实验

• BMS-687453在97.5％Gibco蒸馏水中的2％吐温80和0.5％CMC（羧甲基纤维素）中配制。
• 雄性6-8周龄的人apoA1转基因小鼠被随机分配到不同的治疗组中，并且通过口服强饲法（5mL / kg体重）在早晨每天一次单独或与化合物（BMS-687453）和 允许免费获得食物和水。 研究期限为10天。 在第10天给药后，将小鼠禁食4小时并通过CO2窒息处死，并且通过心脏穿刺将血液样品收集在血清分离管中用于脂质测量。 解剖出肝脏，称重并迅速冷冻在液氮中用于未来的RNA分析。

BMS-707035 是特异性的HIV-I integrase (IN)（整合酶）抑制剂，IC50为15 nM。

靶点

HIV 整合酶(IN)

IC50

15 nM

体外研究

BMS-707035是与Raltegravir相似的嘧啶酰胺, 是第一个应用到临床的整合酶抑制剂。BMS-707035 是有效的，特定 HIV的可逆抑制剂，抑制HIV整合酶链转移活性，IC50为15 nM。然而, 一些整合酶突变型, 包括 V75I, Q148R, V151I, 和G163R 对HIV 整合酶抑制剂具有抗性。BMS-707035和靶点DNA与IN结合是互斥的，通过增加靶点 DNA量而克服BMS-707035对链转移催化的抑制反应。BMS-707035 与IN的结合亲和力也受预加工的 U5 长末端重复序列(LTR)处的四个末端碱基影响。IN的Gln148 BMS-707035与 IN的结合的关键。另一方面，通过调节结合和分离的动力学，病毒LTR的3’末端阻碍 BMS-707035 与IN的结合率。

特征

BMS-707035是有效的特定HIV整合酶(IN)可逆抑制剂。

Raltegravir(MK-0518)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.4365 mL

12.1826 mL

24.3653 mL

5 mM

0.4873 mL

2.4365 mL

4.8731 mL

10 mM

0.2437 mL

1.2183 mL

2.4365 mL

50 mM

0.0487 mL

0.2437 mL

0.4873 mL