543.46

化学式

C21H20F7N3O4S

CAS号

845614-11-1

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

100 mg/mL (184.0 mM)

Ethanol

100 mg/mL (184.0 mM)

Water

<1 mg/mL 难溶或者不溶

Bitopertin (RG1678, RO-4917838)是有效的GlyT1(glycine transporter 1)抑制剂，在CHO细胞中IC50为25 nM。

靶点

体外研究

RG1678在稳定表达hGlyT1b和mGlyT1b的细胞中非竞争性地抑制[3H]甘氨酸的吸收，其IC50分别为25 ± 2 nM和22 ± 5 nM。RG1678竞争性地取代[3H]ORG24598，在CHO细胞中结合人源hGlyT1b，Ki为8.1 nM。即使浓度提到30μM，RG1678对hGlyT2所介导的[3H]甘氨酸吸收没有影响。在不同种属间，对于RG1678竞争性地置换[3H]ORG24598的能力，没有显著差异。在海马CA1锥体细胞中，30nM, 100nM RG1678增强NMDA依赖性的长时程增强作用, 而300 nM RG1678无此作用。

体内研究

在大鼠和大鼠脑脊液的微量透析实验中，RG1678持续性地提高细胞外甘氨酸水平，这种效应为剂量依赖性。 在小鼠中，RG1678显著地降低了由右旋苯丙胺诱导的快速移动。在大鼠中，RG1678将阻止由于长期处理苯环己哌啶所带来的过激反应。

BIX01294是一种G9a histone methyltransferase抑制剂，无细胞试验中IC50为2.7 μM，降低大部分组蛋白H3K9me2，也微弱抑制GLP（主要是H3K9me3），对其他组蛋白甲基转移酶没有显著的抑制活性。

靶点

体外研究

BIX01294是选择性的G9a组蛋白甲基转移酶抑制剂，在实验浓度范围内不影响SUV39H1(H320R)和PRMT1。BIX-01294特异性抑制G9a (H3K9me2)，并在较小程度上抑制密切相关的GLP酶（主要是H3K9me3），作用于G9a 和GLP，IC50分别为1.7 μM 和 38 μM。BIX-01294抑制G9a，与SAM按非竞争性的方式。BIX-01294 (4.1μM) 作用于野生型ES细胞，小鼠胚胎成纤维细胞和HeLa细胞，而非缺乏G9a的干细胞，降低H3K9me2水平。BIX-01294是抑制有价值的染色体H3K9me2瞬态调制的抑制剂。BIX-01294在一些G9a靶向基因上，包括Bim1 和Serac1，降低H3K9me2。BIX01294可使HIV-1病毒从潜伏感染的细胞，如ACH-2和 OM10.1中重新表达。

GSK126

MB3680

RG108

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.6666 mL

8.3331 mL

16.6661 mL

5 mM

0.3333 mL

1.6666 mL

3.3332 mL

10 mM

0.1667 mL

0.8333 mL

1.6666 mL

50 mM

0.0333 mL

0.1667 mL

0.3333 mL

BIX02188是选择性MEK5抑制剂，IC50为4.3 nM, 也抑制ERK5催化活性，IC50为810 nM, 且不抑制密切相关的激酶MEK1, MEK2, ERK2, 和JNK2。

靶点

MEK5

IC50

4.3 nM

体外研究

BIX02188明显抑制MEK5催化活性，IC50为4.3 nM, 轻微抑制ERK5催化活性，IC50为0.83 μM,作用于关系密切的激酶MEK1,MEK2,ERK1,p38α,JNK2,TGFβR1,EGFR,和STK16没有活性,作用于TGFβR1时IC50为1.8 μM，作用于p38α时IC50为3.9 μM，作用于其他激酶IC50值都大于6.3 μM。用BIX02188预处理HeLa细胞，抑制山梨醇诱导的ERK5磷酸化，这种作用存在剂量依赖性，但是不会抑制ERK1/2,p38,和JNK1/2 MAPKs磷酸化。BIX02188单独处理HeLa或HEK293细胞24小时，没有毒性。 BIX02188作用于HeLa和HEK293细胞，通过在持续激活的MEK5/ERK5/MEF2C驱动的萤光素酶表达系统中的MEK5/ERK5信号级联反应抑制MEF2C转录激活，IC50分别为 1.15 μM 和0.82 μM。BIX02188作用于 300 μM H2O2刺激的牛肺微血管内皮细胞(BLMECs)，抑制BMK1磷酸化,这种作用存在剂量依赖性，IC50为0.8 μM, 尤其通过抑制MEK5 信号通路。

PD0325901

MB5132

PD98059

MB5401

Trametinib (GSK1120212)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.4244 mL

12.1218 mL

24.2436 mL

5 mM

0.4849 mL

2.4244 mL

4.8487 mL

10 mM

0.2424 mL

1.2122 mL

2.4244 mL

50 mM

0.0485 mL

0.2424 mL

0.4849 mL

催化实验:
使用PKLight ATP检测试剂，及从杆状病毒表达系统中分离MEK5蛋白用于测定激酶活性。使用15 nM GST-MEK5和0.75 μM ATP，及含25 mM Hepes,pH 7.5,10 mM MgCl2, 50 mM KCl, 0.2% BSA, 0.01% CHAPS, 100 μM Na3VO4, 0.5 mM DTT, 和 1% DMSO 的实验buffer，及有不同浓度BIX02188存在时进行反应。激酶反应混合物在室温下温育90分钟，随后加入10 μL ATP检测试剂反应15分钟。测定相对光单位(RLU)信号，然后转换RLU信号成对照组百分数(POC)，用于测定IC50值。

细胞实验

• Cell lines: HeLa细胞
• Concentrations: 溶于DMSO, 终浓度为10 μM 左右
• Incubation Time: 预处理1.5小时
• Method: 细胞血清饥饿20小时，然后用终浓度为0.4 M的山梨醇在37oC下刺激20分钟。加入山梨醇，1.5小时后，加入BIX02188。获得细胞，溶于50 μL含Hal蛋白酶和磷酸抑制剂的RIPA buffer 中，在4oC下进行5-10分钟。溶解产物按14,000 rpm转速离心10分钟,50 μL溶解物加到50 μl 2×样本buffer中，然后在95oC下进行4分钟20 μL样本在SDS-PAGE 10% Tris-glycine gels中跑胶，然后转移到硝化纤维素上。使用合适抗体进行Western blotting。

BLU9931是一种有效的，选择性的，且不可逆的 FGFR4 抑制剂，IC50 为 3 nM，选择性比作用于 FGFR1/2/3分别高 297，184，和 50倍。

靶点

体外研究

在MDA-MB-453细胞中，BLU9931有效抑制FGFR4信号通路的磷酸化作用。BLU9931抑制HCC细胞系的增殖，比如Hep 3B，HUH-7，和JHH-7细胞系，其表达完整的FGFR4信号复合物， EC50 <1 μM。在具有完整FGFR4信号通路的PDX衍生细胞系中，BLU9931也会抑制其增殖。

体内研究

在负荷FGF19-扩增的Hep 3B肝脏肿瘤的小鼠中，BLU9931 (300 mg/kg, p.o.)导致肿瘤退化，并防止肿瘤诱导的体重损失。在负荷FGF19-过表达的PDX-衍生的LIXC012异种移植物的小鼠中，BLU9931 (300 mg/kg, p.o.)治疗也会导致肿瘤退化。

CH5183284

MB4541

FIIN-2

MB4643

JNJ-42756493 (Erdafitinib)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.9632 mL

9.8159 mL

19.6317 mL

5 mM

0.3926 mL

1.9632 mL

3.9263 mL

10 mM

–

–

–

50 mM

–

–

–

FGFR1-4生化试验:
FGFR激酶抑制试验在ATP的KM下进行。皮摩尔至纳摩尔浓度的FGFR蛋白质与1 μM CSKtide，50 -250μM ATP在1×激酶反应缓冲液(KRB)中，一定剂量浓度系列抑制剂存在或不存在下，于25°C培育90分钟。所有反应通过加入终止缓冲液停止，板在Caliper EZReader2上读取数据。IC50值用四参数log[抑制剂]对响应模式拟合，Hil斜率不固定。

细胞实验

• Cell lines: Hep 3B，HUH-7，JHH-7，PLC/PRF/5，SK-HEP-1，SNU-182，SNU-387，SNU-398，SNU-423，SNU-449，SNU-878细胞
• Concentrations: ~10 μM
• Incubation Time: 72-120小时
• Method: 已获得的PDX-衍生的HCC细胞系接种到96孔板各自的生长培养基，使其附着过夜，并用稀释系列的测试化合物处理两个细胞倍增时间。细胞活性通过CellTiter-Glo测定，结果表示为减去背景的相对光度单位，归一化为DMSO处理的对照组。相对EC50值以剂量反应曲线的顶部和底部平台之间50%的抑制测定。

动物实验

• Animal Models: 负荷 LIXC012 肿瘤的小鼠
• Formulation: 0.5% 羧甲基纤维素/1% Tween 80 作为悬浮液
• Dosages: ~300 mg/kg
• Administration: p.o.

398.48

化学式

C20H22N4O3S

CAS号

953769-46-5

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

79 mg/mL (198.25 mM)

Ethanol

3 mg/mL warmed (7.52 mM)

Water

<1 mg/mL 难溶或者不溶

BLZ945是一种具有口服活性的，有效的选择性 CSF-1R抑制剂，IC50为1 nM，比其最接近的受体酪氨酸激酶同系物高出1000多倍的选择性。

靶点

体外研究

在骨髓衍生的巨噬细胞(BMDMs)中，BLZ945特异性抑制CSF-1依赖性增殖，EC50 为67nM，并减少CSF-1R磷酸化。BLZ945阻断巨噬细胞和胶质瘤细胞在存活，增殖和/或偏振中的相互作用，从而抑制其促肿瘤发生。

体内研究

在负荷神经胶质瘤的小鼠体内，BLZ945阻断肿瘤发展，并通过CSF-1R抑制显著提高存活率。BLZ945也会抑制来源于患者的原神经肿瘤球和细胞系在体内的正位肿瘤生长。在小鼠乳腺肿瘤病毒驱动的致乳腺癌的多瘤病毒中间T抗原(MMTV-PyMT)模型，和角蛋白14表达的致宫颈癌变的16型人乳头瘤病毒(K14-HPV-16)转基因模型中，BLZ945 (200 mg/kg, p.o.)减少恶性细胞的生长。

360.41

化学式

C21H20N4O2

CAS号

896705-16-1

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

5 mg/mL warmed (13.87 mM)

Ethanol

2 mg/mL warmed (5.54 mM)

Water

<1 mg/mL 难溶或者不溶

BMH-21是一种DNA嵌入剂，与核糖体DNA结合，并抑制RNA polymerase I (Pol I)转录。

靶点

体外研究

BMH-21引起RPA194蛋白酶体依赖性破坏，RPA194为Pol I全复合物的大催化亚基蛋白。在U2OS癌症细胞系，BMH-21导致RPA194降解和NCL易位，IC50分别为0.05 μM 和 0.07 μM。通过引起核仁应激，BMH-21对细胞活性也表现出有效的抑制。

体内研究

在小鼠异种移植物中，BMH-21降低肿瘤的生长。

BML-190 是选择性cannabinoid CB2 receptor逆向激动剂，Ki为435 nM,比作用于CB1受体选择性高50倍。

靶点

CB2

IC50

435 nM (Ki)

体外研究

BML-190对CB2受体比对CB1受体的选择性高50倍。在稳定表达人CB2受体的HEK-293细胞中，BML-190增强毛喉素刺激的cAMP积累。BML-190降低表达CB2受体的细胞中肌醇磷酸盐产生的基础水平。10 μM BML-190减少38%的肌醇磷脂积累。 BML-190是一种氨烷基吲哚。BML-190能够产生至少15种代谢产物。 BML-190以浓度依赖的方式减少LPS-诱导的NO和IL-6产生。BML-190也会抑制LPS诱导的PGE2产生和COX-2感应。

AM251

MB4263

Org 27569

MB3754

GW842166X

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.3425 mL

11.7126 mL

23.4252 mL

5 mM

0.4685 mL

2.3425 mL

4.6850 mL

10 mM

0.2343 mL

1.1713 mL

2.3425 mL

50 mM

0.0469 mL

0.2343 mL

0.4685 mL

• Cell lines: [3H]腺嘌呤(1 μCi/mL)标记的293/CB2 细胞
• Concentrations: 0 μM -100 μM
• Incubation Time: 20 小时–24 小时
• Method: 293/CB2细胞在含有1% FBS的MEM中用[3H]腺嘌呤(1 μCi/mL)标记20-24小时。标记的细胞用50 μM毛喉素和适当BML-190在37°C下刺激30分钟，并测定cAMP积累。对于IP试验，2×105 293/CB2细胞使用转染试剂瞬时转染16z44 和/或pcDNA3。细胞标记后，用BML-190刺激，并测定IP的产生。每个数据点重复三份进行，并且三个独立试验至少对每个配体进行一次。

Talazoparib (BMN 673)是一种新型的PARP抑制剂，无细胞试验中对PARP1的IC50为0.57 nM。它也是有效的PARP-2抑制剂，但不抑制PARG，对PTEN突变型高度敏感。

特性

到目前为止报道的最有效的选择性PARP抑制剂。

靶点

体外研究

BMN-673 选择性与PARP 结合，且抑制PARP-介导的通过碱基切除修复途径的单链DNA断裂的修复。增强了DNA链断裂的积累，促进基因组不稳定性，并最终导致细胞凋亡。BMN 673选择性杀死BRCA-1或BRCA-2突变的癌细胞。BMN 673作用于BRCA-1突变 (MX-1,IC50 = 0.3 nM) 和BRCA-2 突变的细胞(Capan-1,IC50 = 5 nM)，具有单药细胞毒性。相反, BMN-673 作用于MRC-5正常人类成纤维细胞和其他含野生型BRCA-1 和 BRCA-2基因的肿瘤细胞系，IC50为90 nM到1.9 μM。BMN 673 作用于培养的人类癌细胞，也显著增强Temozolomide 和 SN-38的细胞毒性效果。

体内研究

在大鼠的药代动力学研究中，BMN673每天单独给药，具有>50％口服生物有效性和药代动力学特性。在MX-1移植瘤肿瘤模型研究中, BMN 673每天口服给药，显著增强细胞毒性疗法的抗肿瘤效果，这种作用具有剂量依赖性。

Olaparib,AZD2281,KU0059436

MB3749

A-966492

MB3747

Iniparib (BSI-201)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.6292 mL

13.1458 mL

26.2916 mL

5 mM

0.5258 mL

2.6292 mL

5.2583 mL

10 mM

0.2629 mL

1.3146 mL

2.6292 mL

50 mM

0.0526 mL

0.2629 mL

0.5258 mL

• Animal Models: MX-1模型(BRCA-1缺陷的)
• Formulation: —
• Dosages: 0.33 mg/kg/day,每天一次
• Administration: 口服处理