Tariquidar (XR9576)是有效的，选择性的，非竞争性P-glycoprotein抑制剂，Kd为5.1 nM, 作用于MDR 细胞系，可以逆转耐药性。

靶点

P-glycoprotein

IC50

5.1 nM (Kd)

体外研究

Tariquidar高亲和力结合到P-gp，Bmax为275 pmol/mg。Tariquidar与P-gp底物Vinblastine 和 Paclitaxel非竞争性地相互作用。Tariquidar作用于CHrB30 细胞，增加这些细胞毒素的稳态积累，达到非P-gp表达的AuxB1细胞中观察的水平，EC50为487 nM。Tariquidar可以抑制 P-gp的对Vanadate敏感的ATPase活性，抑制达 60-70%,有效IC50值为43 nM。Tariquidar高浓度时，可以抑制其他耐药机制。1 μM Tariquidar在体外，可以废除ABCG2（BCRP）介导的Camptothecins耐药性。Tariquidar增强几种药物的细胞毒性，包括Doxorubicin, Paclitaxel, Etoposide, 和 Vincristine。处理具有内在耐药性的小鼠结肠癌细胞系MC26，Doxorubicin比0.1 μM Tariquidar (36 vs 7 nM)的IC50值低5倍。处理具有获得性化疗抗性的小鼠乳腺癌，人类小细胞肺癌，和和人类卵巢癌细胞系(EMT6/AR1.0, H69/LX4 和 2780 AD)，Doxorubicin 比0.1 μM Tariquidar的IC50值低22-150倍。从培养系统除去Tariquidar后，P-gp的抑制作用持续23小时。Tariquidar恢复Doxorubicin 和 Vinblastine作用于MCF7WT乳腺癌细胞系衍生的多细胞肿瘤球体模型的细胞毒性。

体内研究

Tariquidar(2-8 mg/kg 口服处理)显著增强Doxorubicin(5 mg/kg, 静脉注射)处理MC26小鼠结肠癌的抗肿瘤活性。Tariquidar和XR9576(6-12 mg/kg 口服处理)合用共处理人类移植瘤， 完全恢复Paclitaxel, Etoposide, 和Vincristine作用于两个高度抗MDR的人类移植瘤(2780AD, H69/LX4)的抗肿瘤活性。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.5462 mL

7.7312 mL

15.4624 mL

5 mM

0.3092 mL

1.5462 mL

3.0925 mL

10 mM

0.1546 mL

0.7731 mL

1.5462 mL

50 mM

0.0309 mL

0.1546 mL

0.3092 mL

稳态药物累积实验:
AuxB1和 CHrB30细胞在12孔(24 mm)组织培养皿中生长至汇合，测量[3H]-Vinblastine 的稳态积累。加入0.1 μ Ci [3H]-Vinblastine 和未标记的Vinblastine开始累积，终浓度为100 nM 。使用 0.1 μ Ci[3H]-Paclitaxel 和未标记的药物测量[3H]-Paclitaxel的累积，终浓度为1 μM 。细胞在37°C下5% CO2环境中温育60分钟，达到稳态，反应体积为1 mL。在10-9-10-6 M浓度范围内 调查调节剂XR9576对[3H]-配体累积的影响。DMSO储存液中加入调节剂，最终溶剂浓度为0.2 %(v/v)。细胞收集后，通过液体闪烁计数和归一化细胞蛋白质含量测量累计的药物。

细胞实验

• Cell lines: 小鼠乳腺癌细胞系MDR EMT6/AR1.0
• Concentrations: ~100 nM Tariquidar
• Incubation Time: 4 天
• Method:

细胞按每孔800个接种在含100 μL 培养基的96孔板中，在37°C下温育4小时。随后加入不同浓度的调节剂或溶剂对照（50μL/孔），再温育1小时，加入细胞毒性药物。加入细胞毒性药物（50μL），每孔按一式四份得到终浓度的范围。再温育4天 ,通过Sulforhodamine B实验测评贴壁细胞的细胞增殖。

动物实验

• Animal Models: 携带结肠癌移植瘤MC26的小鼠
• Formulation: 5% (w/v) D-(1)-血糖（葡萄糖）溶液
• Dosages: 8 mg/kg
• Administration: Tariquidar (口服处理)和Doxorubicin (5 mg/kg,静脉注射）共处理