TG100-115是一种PI3Kγ/δ抑制剂，IC50为83 nM/235 nM，对PI3Kα/β几乎没有抑制效果。

特性

TG100-115是有效的双重PI3Kγ/δ选择性抑制剂。

靶点

体外研究

TG100-115 抑制PI3Kγ和-δ时, IC50分别为83和235 nM。TG100-115对PI3Kα和-β抑制效果不明显, IC50分别为1.2 和1.3 mM。10 μM TG100-115作用于人脐静脉内皮细胞(HUVECs)，对细胞增殖和VEGF刺激的ERK磷酸化都没有作用效果。然而, 10 μM TG100-115阻断其他VEGF信号通路, 如VE-钙粘蛋白磷酸化。10 μM TG100-115作用于HUVECs, 抑制VEGF诱导的VE钙粘蛋白整体水平提高。TG100-115抑制VEGF调节的mTOR和p70S6激酶磷酸化, 这两者都处于PI3K下游。125 nM到10 μM TG100-115也抑制FGF刺激的Akt磷酸化。

体内研究

TG100-115按1-5 mg/kg 剂量作用于Miles实验模型，降低大鼠的水肿和炎症。TG100-115按0.5-5 mg/kg剂量作用于患心肌梗塞的啮齿目动物和猪模型, 提供有效的心脏保护，限制梗塞进一步发展,保存心机功能。TG100-115 按5 mg/kg 剂量作用于小鼠，明显降低Sema3A或VEGF相关的血管通透性,说明这两种因子可能依赖PI3Kγ/δ来诱导血管通透性。TG100-115作用于患哮喘鼠模型，明显降低肺嗜酸性粒细胞增多症, 抑制白细胞介素13和粘蛋白积累。

MB3572

MB5316

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.8873 mL

14.4367 mL

28.8734 mL

5 mM

0.5775 mL

2.8873 mL

5.7747 mL

10 mM

0.2887 mL

1.4437 mL

2.8873 mL

50 mM

–

–

–

PI3K实验:
40 mL含50 mM D-肌肉-磷脂酰环己六醇 4,5-二磷酸底物和PI3K亚型的反应buffer(20 mM Tris/4 mM MgCl2/10 mM NaCl, pH 7.4)等分到96孔板上，每孔激酶浓度为250-500 ng, 反应90分钟后，获得线性动力学。然后加入2.5 mL TG100-115，DMSO终浓度为100 mM到1 nM。加入10 mL ATP开始反应，终浓度为3 mM, 90分钟后, 加入50 mL Kinase-Glo 试剂，测量残留的ATP水平;使用Ultra 384仪测发光度。通过非线性曲线拟合使用Prism Version 4测定IC50值。

细胞实验

• Cell lines: 人脐静脉内皮细胞(HUVECs)
• Concentrations: 10 μM, 溶于DMSO，作为储存溶液
• Incubation Time: 24,48,和72小时
• Method: 细胞按每孔5×103个细胞接种在96孔板上，培养在实验培养基(含0.5%血清和50 ng/mlVEGF)上，在有或无TG100-115存在时,通过XTT实验进行24,48,或72小时测定细胞数。

动物实验

• Animal Models: 患心肌缺血(MI)Sprague-Dawley鼠
• Formulation: 溶于PEG或磺丁基醚-β-环糊精
• Dosages: 0.5-5 mg/kg
• Administration: 静脉注射