571.57

化学式

  C26H24F3N7O3S

CAS号

1439399-58-2

稳定性

3年 -20℃粉状

6个月-80℃溶于溶剂

溶解性 (25°C) *

体外

DMSO

100 mg/mL warming (174.95 mM)

水

<1 mg/mL (<1 mM)

乙醇

<1 mg/mL (<1 mM)

体内

* <1 mg/ml 指产品微溶或不溶

CB-839 是一种有效的，选择性的，口服生物可利用的 glutaminase 抑制剂，对重组人GAC的 IC50 为 24 nM。Phase 1。

靶点

glutaminase

IC50

24 nM

体外研究

CB-839表现出时间依赖性和缓慢可逆的动力学特性。与rHu-GAC预培养1小时后，CB-839抑制谷氨酰胺酶的IC50值<50 nmol/L，至少比BPTES低13倍。CB-839对三阴性乳腺癌(TNBC)细胞系，HCC-1806，具有抗增殖活性，而对雌激素受体阳性细胞系，T47D，没有抗增殖活性。

体内研究

在小鼠TNBC模型中，单剂CB-839 (200 mg/kg, p.o.)抑制相对于载体对照61%的肿瘤生长。在小鼠JIMT-1异种移植模型中，CB-839单独用药(200 mg/kg, p.o.)导致相对载体对照54%的肿瘤生长抑制(TGI)，CB-839 (200 mg/kg, p.o.)和paclitaxel (10 mg/kg, p.o.)联合用药很大程度上抑制肿瘤的再生长，相对于载体对照，引起100%的肿瘤生长抑制(TGI)。

特征

CB-839对rHu-GAC的抑制

酶活性在包含50 mM Tris-Acetate pH 8.6，150 mM K2HPO4，0.25 mM EDTA，0.1 mg/mL牛血清蛋白，1 mM DTT，2 mM NADP+ 和0.01% Triton X-100的实验缓冲液中测量。为测量抑制，抑制剂(在DMSO中制备)首先与谷氨酸盐和谷氨酸脱氢酶(GDH)预混合，反应通过加入rHu-GAC启动。终反应包含2 nM rHu-GAC，10 mM谷氨酸盐，6 units/mL GDH和2% DMSO。NADPH的产生通过每15分钟的荧光反应(Ex340/Em460 nm)在SpectraMax M5e酶标仪上监测。相对荧光单元(RFU)使用NADPH标准曲线转化为NADPH浓度(µM)单位。每个试验板结合对照反应监测谷氨酸盐(1到75 µM)与NADP+通过GDH转化为α-酮戊二酸与NADPH。在这些试验条件下，高达75 µM谷氨酸盐按照化学计量通过GDH转化为α-酮戊二酸/NADPH。初反应速度通过将每个反应进行曲线前5分钟拟合为直线计算。抑制曲线拟合为四参数剂量反应方程：活性百分比=底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。

细胞系

HCC1806，MDA-MB-231，和T47D细胞

浓度

1 mM

处理时间

72 h

方法

对于活性试验，所有细胞系用指示浓度的CB-839处理72小时，并使用Cell Titer Glo分析抗增殖作用。

动物模型

负荷TNBC或JIMT-1异种移植物的雌性Scid/Bg小鼠

配制

含25% (w/v) 羟丙基-b-环糊精(HPBCD)的 10 mmol/L柠檬酸盐，pH 2

剂量

200 mg/kg

给药处理

p.o.

小鼠

大鼠

兔

豚鼠

仓鼠

狗

重量 (kg)

0.02

0.15

1.8

0.4

0.08

10

体表面积 (m2)

0.007

0.025

0.15

0.05

0.02

0.5

Km 系数

3

6

12

8

5

20

动物A (mg/kg) = 动物B (mg/kg) × 

动物B的Km系数

动物A的Km系数

小鼠的Km系数(3)

 = 11.2 mg/kg

大鼠的Km系数(6)